Dos sumarios de evidencia(1,2) que revisan el tratamiento con metformina de la diabetes mellitus (DM) y el síndrome del ovario poliquístico, y un sumario de evidencia sobre la deficiencia de vitamina B12(3) informan que:
- Hasta un 30% de los pacientes en tratamiento con metformina desarrolla niveles bajos de vitamina B12.
- La dosis y la duración del tratamiento con metformina se relacionan con el riesgo de deficiencia de vitamina B12(4).
- La utilización de metformina se ha asociado además con el aumento de los niveles de ácido metilmalónico y de homocisteína en ayunas y con neuropatía periférica más grave: en un estudio de casos-control(5) de pacientes con DM tipo 2 y neuropatía periférica sintomática concurrente, se compararon los resultados clínicos de pacientes que habían recibido más de 6 meses de tratamiento con metformina (n = 59) con los de pacientes sin exposición a metformina (n = 63). Al analizar los datos se observó que los pacientes tratados con metformina presentaban niveles deprimidos de vitamina B12 y niveles elevados en ayunas de ácido metilmalónico y de homocisteína. Además las pruebas clínicas y electrofisiológicas mostraban que estos pacientes presentaban neuropatía periférica más severa.
- La disminución de los niveles de vitamina B12 parece ser debida a malabsorción en el íleon.
- En los pacientes tratados con metformina, la complementación con calcio vía oral incrementó los niveles séricos de transcobalamina (pero no los niveles de B12) en una serie de casos de 14 pacientes(6).
La evaluación del fármaco que incluye DrugDex(7) considera que la incidencia de deficiencia de vitamina B12 es del 7% de los pacientes y, tal y como se comentaba en los sumarios, que el riesgo de deficiencia de vitamina B12 puede aumentar en los pacientes que reciben dosis más altas de metformina y cuyos tratamientos son de mayor duración.
De reciente publicación localizamos además un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico(8) en el que se evaluó el efecto del tratamiento con metformina sobre la incidencia de deficiencia de vitamina B12 (<150 pmol/l), de concentraciones bajas de vitamina B12 (150 a 220 pmol/l) y de ácido fólico y homocisteína en pacientes con DM tipo 2 en tratamiento con insulina. Participaron en el estudio 390 pacientes que se aleatorizaron a recibir 850 mg de metformina o placebo tres veces al día durante 4.3 años. Tan sólo el 72% (277) de los pacientes terminó el ensayo. Comparando metformina frente a placebo se observó:
- Deficiencia de vitamina B12 en el 9,9% vs 2,7% (p = 0,004, NND 13,8 por 4,3 años).
- Niveles bajos de vitamina B12 en el 18,2% frente al 7% (p = 0,001, NND 8,9 por 4,3 años).
- Cambio en los niveles de vitamina B12 -89,8 pmol/L (121,7 pg/mL) frente a 0,2 pmol/L (0,3 pg/ml) (p <0,001).
- Cambio en los niveles de folato 0,21 nmol/L (0,1 ng/mL) frente a 1,01 nmol/L (0,4 ng/mL) (cambios no significativos después del ajuste).
- Cambio en los niveles de homocisteína 3,26 mcmol/L (0,4 mg/L) vs 1,6 mcmol/L (0,2 mg/L) (p = 0,091).
- Un mayor tiempo en tratamiento con metformina se asociaba con niveles más bajos de vitamina B12 (p = 0,023).
Como puntos clave del ensayo los autores destacan que:
- A largo plazo, el tratamiento con metformina en pacientes con DM tipo 2 tratados con insulina aumenta el riesgo de deficiencia de vitamina B12, lo que resulta en niveles más altos de homocisteína.
- El efecto negativo de la metformina sobre la concentración de vitamina B12 aumenta con el tiempo.
- Los resultados sugieren que se debe considerar la medición regular de las concentraciones de vitamina B12 durante el tratamiento a largo plazo con metformina.
